LYRICA deux cents (200) mg, gélule, boîte de quatre-vingt-quatre (84) (2024)

Douleurs neuropathiques

Lyrica est indiqué dans le traitement des douleurs neuropathiques périphériques et centrales chez l'adulte.

Épilepsie

Lyrica est indiqué chez l'adulte en association dans le traitement des crises épileptiques partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Trouble anxieux généralisé

Lyrica est indiqué dans le traitement du Trouble Anxieux Généralisé (TAG) chez l'adulte.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Posologie

La posologie varie de 150 à 600 mg par jour, en deux ou en trois prises.

Douleurs neuropathiques

Letraitement par prégabaline peut être instauré à la dose de 150 mg parjour administrée en deux ou en trois prises. En fonction de la réponseet de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée à 300 mg parjour après un intervalle de 3 à 7 jours, et peut si nécessaire êtreaugmentée à la dose maximale de 600 mg par jour après un intervallesupplémentaire de 7 jours.

Épilepsie

Letraitement par prégabaline peut être instauré à la dose de 150 mg parjour administrée en deux ou en trois prises. En fonction de la réponseet de la tolérance du patient, la dose peut être augmentée à 300 mg parjour après 1 semaine. La dose maximale de 600 mg par jour peut êtreatteinte après un délai supplémentaire d'une semaine.

Trouble anxieux généralisé

Laposologie varie de 150 à 600 mg par jour, en deux ou en trois prises.La nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluéerégulièrement.

Letraitement par prégabaline peut être instauré à la dose de 150 mg parjour. En fonction de la réponse et de la tolérance du patient, la dosepeut être augmentée à 300 mg par jour après 1 semaine. Après un délaisupplémentaire d'une semaine, la dose peut être augmentée à 450 mg parjour. La dose maximale de 600 mg par jour peut être atteinte après undélai supplémentaire d'une semaine.

Interruption du traitement par la prégabaline

Conformémentaux pratiques cliniques actuelles, si le traitement par la prégabalinedoit être interrompu, il est recommandé de le faire progressivement surune période minimale d'1 semaine quelle que soit l'indication (voirrubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).

Insuffisance rénale

Laprégabaline est éliminée de la circulation générale principalement parvoie rénale sous forme inchangée. La clairance de la prégabaline étantdirectement proportionnelle à la clairance de la créatinine (voirrubrique Propriétés pharmacocinétiques), chez les patientsprésentant une insuffisance rénale une réduction de la dose devra êtreétablie individuellement en tenant compte de la clairance de lacréatinine (CLcr), comme indiqué dans le Tableau 1, calculée selon laformule suivante :

CLcr(ml/min) = 1,23 x [140 - âge (années) ] x poids (kg) ( x 0,85 pour les femmes)

créatinine sérique (µmol/l)

La prégabaline est éliminée efficacement du plasma par hémodialyse (50 % du médicament en 4heures). Pour les patients hémodialysés, la dose journalière deprégabaline doit être adaptée en tenant compte de la fonction rénale.En plus de la dose journalière, une dose supplémentaire doit êtreadministrée immédiatement après chaque hémodialyse de 4 heures (voirTableau 1).

Tableau 1. Adaptation de la dose de prégabaline selon la fonction rénale

TID = trois doses séparées BID = deux doses séparées

* La dose journalière totale (mg/jour) doit être divisée par le nombre de prises indiqué pour obtenir le nombre de mg par prise

+ La dose supplémentaire est une dose complémentaire administrée en une seule prise

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité de Lyrica chez les enfants de moins de 12 ans et chez lesadolescents (12-17 ans) n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites auxrubriques Effets indésirables, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Sujet âgé

Enraison d'une diminution de la fonction rénale, une réduction de la dosede prégabaline peut être nécessaire chez les patients âgés (voirrubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

Lyrica peut être pris au moment ou en dehors des repas. Lyrica est administré uniquement par voie orale.

Gélule

Orange clair, portant en noir les mentions « Pfizer » sur la partie supérieure et « PGN 200 » sur la partie inférieure.

Patients diabétiques

Conformémentaux pratiques cliniques actuelles, une adaptation du traitementhypoglycémiant peut être nécessaire chez certains patients diabétiquesayant présenté une augmentation de poids sous prégabaline.

Réactions d'hypersensibilité

Desnotifications de réactions d'hypersensibilité, y compris des casd'œdème de Quincke, ont été rapportées après commercialisation. Lasurvenue de symptômes d'œdème de Quincke tels qu'un gonflement duvisage, un gonflement péri-oral ou des voies aériennes supérieures,impose l'arrêt immédiat de la prégabaline.

Réactions indésirables cutanées graves

Derares cas de réactions indésirables cutanées graves, dont le syndromede Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET),pouvant menacer le pronostic vital ou être fatales, ont été signalésdans le cadre d'un traitement par prégabaline. Au moment de laprescription, les patients doivent être informés des signes etsymptômes et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pour lesréactions cutanées. Si des signes et symptômes évocateurs de cesréactions apparaissent, la prégabaline doit être arrêtée immédiatementet un traitement de substitution doit être envisagé (le cas échéant).

Etourdissem*nts, somnolence, perte de connaissance, confusion et altération de la fonction mentale Le traitement par prégabaline a été associé à des étourdissem*nts et de la somnolence, qui pourraient augmenterla survenue de blessures accidentelles (chutes) dans la populationâgée. Après la mise sur le marché, les notifications suivantes ont étérapportées : perte de connaissance, confusion et altération de lafonction mentale. Il doit donc être conseillé aux patients d'êtreprudents jusqu'à ce qu'ils soient habitués aux effets potentiels dumédicament.

Effets sur la vision

Dansles essais cliniques contrôlés, une proportion plus importante depatients traités par la prégabaline que de patients sous placebo asignalé une vision trouble qui a disparu dans la majorité des casmalgré la poursuite du traitement. Dans les études cliniques comportantdes examens ophtalmologiques, l'incidence de la baisse de l'acuitévisuelle et des modifications du champ visuel était supérieure chez lespatients du groupe prégabaline par rapport au groupe placebo ;l'incidence des anomalies du fond d'œil était plus élevée sous placebo(voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Aucours de l'expérience post-commercialisation, ont également étérapportés des effets indésirables visuels qui incluaient une perte dela vue, une vision trouble ou d'autres modifications de l'acuitévisuelle, la plupart desquels étant à caractère transitoire. L'arrêt dela prégabaline peut entraîner la disparition de cette symptomatologievisuelle ou son amélioration.

Insuffisance rénale

Descas d'insuffisance rénale ont été rapportés et une interruption dutraitement a montré une réversibilité de cet effet indésirable danscertains cas.

Suppression des médicaments antiépileptiques concomitants

Iln'existe pas de données suffisantes permettant une suppression desmédicaments antiépileptiques concomitants dans le but d'instaurer unemonothérapie, lorsque le contrôle des crises est atteint avec laprégabaline en association.

Insuffisance cardiaque congestive

Desnotifications d'insuffisance cardiaque congestive ont été rapportéesaprès commercialisation chez certains patients traités par laprégabaline. Ces effets sont observés essentiellement pendant letraitement par la prégabaline pour une indication de douleursneuropathiques chez les patients âgés dont la fonction cardiovasculaireest altérée. La prégabaline doit être utilisée avec prudence chez cespatients. Cet effet indésirable peut disparaitre à l'arrêt de laprégabaline.

Traitement des douleurs neuropathiques centrales dues à une lésion de la moelle épinière

Dansle traitement des douleurs neuropathiques centrales dues à une lésionde la moelle épinière, l'incidence des effets indésirables en général,des effets indésirables touchant le système nerveux central et de lasomnolence en particulier, a été accrue. Ceci peut être attribué à uneffet additif dû à des médicaments concomitants (p. ex. lesantispastiques) nécessaires pour ce type d'affection. Ceci doit êtrepris en compte lors de la prescription de la prégabaline pour cetteaffection.

Dépression respiratoire

Descas de dépression respiratoire sévère ont été rapportés en lien avecl'utilisation de la prégabaline. Les patients dont la fonctionrespiratoire est altérée ou atteints d'une affection respiratoire oud'une maladie neurologique, d'insuffisance rénale, ou utilisant enassociation des médicaments dépresseurs du système nerveux centralainsi que les personnes âgées peuvent être plus à risque de présentercet effet indésirable grave. Une adaptation de la posologie peut êtrenécessaire pour ces patients (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Idées et comportement suicidaires

Desidées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez despatients traités avec des agents antiépileptiques dans plusieursindications. Une méta-analyse d'essais randomisés contrôlés contreplacebo de médicaments antiépileptiques a également montré un risquelégèrement accru d'idées et de comportement suicidaires. Le mécanismede ce risque n'est pas connu. Des cas d'idées et de comportementsuicidaires ont été observés chez des patients traités par prégabalineaprès commercialisation (voir rubrique Effets indésirables).Une étude épidémiologique où chaque patient est son propre témoin(comparant les périodes de traitement et les périodes sans traitementchez un même individu) a mis en évidence un risque augmenté de décèspar suicide et d'apparition de comportement suicidaire chez lespatients traités par prégabaline.

Ilconvient de conseiller aux patients (et aux aidants) de consulter unmédecin en cas d'apparition de signes de comportement suicidaire oud'idées suicidaires. Les patients doivent être surveillés pour détecterd'éventuels signes d'idées et de comportement suicidaires, et untraitement adapté doit être envisagé. L'arrêt du traitement parprégabaline doit être envisagé en cas d'idées et de comportementsuicidaires.

Ralentissem*nt du transit du tractus gastro-intestinal inférieur

Desnotifications d'effets indésirables liés à un ralentissem*nt du transitdu tractus gastro-intestinal inférieur (p.ex. obstruction intestinale,iléus paralytique, constipation) ont été rapportées aprèscommercialisation lorsque la prégabaline était administrée enassociation avec des médicaments pouvant entraîner une constipationtels que les analgésiques opioïdes. Lorsque la prégabaline est utiliséeen association à des opioïdes, des mesures de prévention de laconstipation doivent être envisagées (en particulier chez les femmes etles personnes âgées).

Utilisation concomitante avec des opioïdes

Laprudence est requise lors de la prescription concomitante deprégabaline avec des opioïdes en raison du risque de dépression dusystème nerveux central (SNC) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).Au cours d'une étude cas-témoins menée auprès d'utilisateursd'opioïdes, les patients qui prenaient de la prégabaline conjointementavec un opioïde présentaient un risque accru de décès lié aux opioïdespar rapport à ceux qui prenaient uniquement un opioïde (odds ratioajusté [ORa], 1,68 [IC à 95 %, 1,19 à 2,36]). Ce risque accru a étéobservé à des doses faibles de prégabaline (≤ 300 mg, ORa 1,52 [IC 95%, 1,04 - 2,22]), et avec une tendance à l'augmentation du risque à desdoses plus élevées de prégabaline(> 300 mg, ORa 2,51 [95 % IC 1,24 - 5,06]).

Mésusage, abus médicamenteux ou dépendance

Laprégabaline peut entraîner une dépendance au médicament, pouvantsurvenir aux doses thérapeutiques. Des cas d'abus et de mésusage ontété rapportés. Les patients ayant des antécédents de dépendance à dessubstances peuvent présenter un risque accru de mésusage, d'abus et dedépendance à la prégabaline, et la prégabaline doit être utilisée avecprudence chez ces patients. Avant de prescrire de la prégabaline, lerisque de mésusage, d'abus ou de dépendance chez le patient doit êtreévalué attentivement.

Lespatients traités par prégabaline doivent être surveillés afin dedétecter la survenue de symptômes de mésusage, d'abus ou de dépendanceà la prégabaline, tels que le développement d'une tolérance, uneaugmentation de dose et un comportement de recherche de médicament.

Symptômes de sevrage

Aprèsl'arrêt d'un traitement à court ou à long terme par la prégabaline, dessymptômes de sevrage ont été observés. Les symptômes suivants ont étérapportés : insomnie, céphalées, nausées, anxiété, diarrhée, syndromegrippal, nervosité, dépression, douleurs, convulsions, hyperhidrose etétourdissem*nts. L'apparition de symptômes de sevrage après l'arrêt dela prégabaline peut indiquer une dépendance au médicament (voirrubrique Effets indésirables). Le patient doit en être informéau début du traitement. Si la prégabaline doit être arrêtée, il estrecommandé de le faire progressivement sur une période minimale de 1semaine, indépendamment de l'indication (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Lesconvulsions, notamment les états de mal épileptiques et les crisestonico-cloniques généralisées, peuvent apparaître pendant ou peu aprèsl'arrêt du traitement par la prégabaline.

Concernantl'arrêt d'un traitement à long terme par la prégabaline, des donnéessuggèrent que l'incidence et la sévérité des symptômes de sevragepeuvent être dose-dépendantes.

Encéphalopathie

Descas d'encéphalopathie ont été rapportés, principalement chez lespatients présentant des antécédents qui peuvent favoriser l'apparitiond'une encéphalopathie.

Femmes en âge de procréer/Contraception

L'utilisationde Lyrica au cours du premier trimestre de la grossesse peut entraînerdes malformations congénitales majeures chez l'enfant à naître. Laprégabaline ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf si lebénéfice pour la mère l'emporte clairement sur les risques potentielspour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser uneméthode de contraception efficace pendant le traitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Intolérance au lactose

Lyricacontient du lactose monohydraté. Ce médicament ne doit pas être utiliséchez les patients présentant des maladies héréditaires raresd'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou demalabsorption du glucose-galactose.

Teneur en sodium

Lyricacontient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule. Les patientssuivant un régime hyposodé doivent être informés que ce médicament estessentiellement « sans sodium ».

Femmes en âge de procréer / Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Il a été démontré que la prégabaline traversait le placenta chez le rat (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La prégabaline pourrait traverser le placenta humain.

Malformations congénitales majeures

Les données d'une étude observationnelle réalisée dans les pays nordiques portant sur plus de 2700 grossesses exposées à la prégabaline au cours du premier trimestreont révélé une prévalence plus élevée de malformations congénitalesmajeures (MCM) dans la population pédiatrique (vivante ou mort-née)exposée à la prégabaline par rapport à la population non exposée (5,9 %contre 4,1 %).

Lerisque de MCM dans la population pédiatrique exposée à la prégabalineau cours du premier trimestre était légèrement plus élevé que dans lapopulation non exposée (rapport de prévalence ajusté et intervalle deconfiance à 95 % : 1,14 [0,96-1,35]), et que dans la population exposéeà la lamotrigine (1,29 [1,01-1,65]) ou à la duloxétine (1,39[1,07-1,82]).

Lesanalyses sur les malformations spécifiques ont révélé des risques plusélevés pour les malformations du système nerveux, de l'œil, du visage(fentes orofaciales), les malformations urinaires et les malformationsgénitales, mais les effectifs étaient faibles et les estimationsimprécises.

Lyricane doit pas être utilisé au cours de la grossesse à moins d'unenécessité absolue (si les bénéfices pour la mère l'emportent clairementsur les risques potentiels pour le fœtus).

Allaitement

La prégabaline est excrétée dans le lait maternel (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).L'effet de la prégabaline sur les nouveau-nés/nourrissons n'est pasconnu. La décision soit d'interrompre l'allaitement soit d'interromprele traitement avec la prégabaline doit être prise en tenant compte dubénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice dutraitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant les effets de la prégabaline sur la fertilité chez la femme.

Lorsd'un essai clinique évaluant l'effet de la prégabaline sur la motilitédes spermatozoïdes, les sujets hommes sains ont été exposés à une dosede 600 mg/jour. Aucun effet sur la motilité des spermatozoïdes n'a étéobservé après 3 mois de traitement.

Uneétude de fertilité chez des rats femelles a montré des effets délétèressur la reproduction. Des études de fertilité chez des rats mâles ontmontré des effets délétères sur la reproduction et le développement. Lapertinence clinique de ces données n'est pas connue (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Etantdonné que la prégabaline est essentiellement éliminée sous formeinchangée dans les urines, qu'elle n'est que très faiblementmétabolisée chez l'homme (moins de 2 % de la dose sont retrouvésdans les urines sous forme de métabolites), qu'elle n'inhibe pas le métabolisme des médicaments in vitro etqu'elle ne se lie pas aux protéines plasmatiques, celle-ci est peususceptible d'induire ou de subir des interactions pharmacocinétiques.

Etudes in vivo et analyse pharmacocinétique de population

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée dans les études in vivo entrela prégabaline et la phénytoïne, la carbamazépine, l'acide valproïque,la lamotrigine, la gabapentine, le lorazépam, l'oxycodone ou l'éthanol.Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que lesantidiabétiques oraux, les diurétiques, l'insuline, le phénobarbital,la tiagabine et le topiramate, n'avaient pas d'effet cliniquementsignificatif sur la clairance de la prégabaline.

Contraceptifs oraux, noréthistérone et/ou éthinylestradiol

L'administrationconcomitante de prégabaline avec les contraceptifs oraux tels que lanoréthistérone et/ou l'éthinylestradiol n'influence pas les paramètrespharmacocinétiques à l'état d'équilibre de l'une ou l'autre de cessubstances.

Médicaments affectant le système nerveux central

La prégabaline peut potentialiser les effets de l'éthanol et du lorazépam.

Desnotifications d'insuffisance respiratoire, de coma et de décès ont étérapportées après commercialisation chez des patients sous prégabalineet opioïdes et/ou autres médicaments dépresseurs du système nerveuxcentral (SNC). L'effet de la prégabaline semble s'additionner à celuide l'oxycodone sur l'altération de la fonction cognitive et motriceglobale.

Interactions et sujet âgé

Aucuneétude pharmacodynamique spécifique d'interaction n'a été conduite chezles sujets âgés volontaires. Les études d'interaction n'ont étéréalisées que chez l'adulte.

Leprogramme d'évaluation clinique de la prégabaline a été mené chez plusde 8 900 patients exposés à la prégabaline, plus de 5 600 d'entre euxl'ayant été dans le cadre d'essais en double aveugle contrôlés contreplacebo. Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés ont étéles étourdissem*nts et la somnolence. Ces effets indésirables étaientgénéralement d'intensité légère à modérée. Dans toutes les étudescontrôlées, les interruptions de traitement liées aux effetsindésirables ont été de 12 % pour les patients recevant la prégabalineet de 5 % pour ceux recevant le placebo. Les effets indésirables lesplus fréquents ayant entraîné l'arrêt du traitement par la prégabalineont été les étourdissem*nts et la somnolence.

Letableau 2 ci-dessous énumère, par type et par fréquence, tous leseffets indésirables survenus à une incidence supérieure à celle duplacebo et chez plus d'un patient (très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquenceindéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Les effets indésirables cités peuvent aussi être associés à la maladie sous-jacente et/ou aux médicaments concomitants.

Dansle traitement des douleurs neuropathiques centrales dues à une lésionde la moelle épinière, l'incidence des effets indésirables en général,des effets indésirables touchant le SNC et de la somnolence enparticulier, a été accrue (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les effets supplémentaires rapportés après commercialisation figurent dans la liste ci-dessous en italique.

Tableau 2. Effets indésirables de la prégabaline

Aprèsl'arrêt d'un traitement à court ou long terme par la prégabaline, dessymptômes de sevrage ont été observés. Les symptômes suivants ont étérapportés : insomnie, céphalées, nausées, anxiété, diarrhée, syndromegrippal, convulsions, nervosité, dépression, douleurs, hyperhidrose etétourdissem*nts. Ces symptômes peuvent indiquer une dépendance aumédicament. Le patient doit en être informé en début de traitement.Concernant l'interruption d'un traitement prolongé par la prégabaline,des données suggèrent que l'incidence et la sévérité des symptômes desevrage peuvent être dose-dépendantes (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

Leprofil de sécurité d'emploi de la prégabaline observé dans cinq étudespédiatriques chez des patients présentant des crises épileptiquespartielles avec ou sans généralisation secondaire (étude d'efficacitéet de sécurité d'emploi pendant 12 semaines chez des patients âgés de 4à 16 ans, n = 295 ; étude d'efficacité et de sécurité d'emploi pendant14 jours chez des patients âgés de 1 mois à moins de 4 ans, n = 175 ;étude de pharmacocinétique et de tolérance, n = 65 ; et deux études desuivi de la sécurité d'emploi en ouvert pendant 1 an, n = 54 et n =431) était similaire à celui observé dans les études menées chez lespatients adultes épileptiques. Les événements indésirables le plusfréquemment observés au cours de l'étude de 12 semaines avec letraitement par prégabaline ont été : somnolence, fièvre, infection desvoies aériennes supérieures, augmentation de l'appétit, prise de poidset nasopharyngite. Les événements indésirables le plus fréquemmentobservés au cours de l'étude de 14 jours avec le traitement parprégabaline ont été : somnolence, infection des voies aériennessupérieures et fièvre (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Déclaration des effets indésirables suspectés

Ladéclaration des effets indésirables suspectés après autorisation dumédicament est importante. Elle permet une surveillance continue durapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santédéclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Au cours de la commercialisation, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés en cas de surdosage avec la prégabaline ont été : somnolence, état confusionnel, agitation et nervosité. Des crises convulsives ont également été rapportées.

Des cas de coma ont été rapportés dans de rares occasions.

Le traitement d'un surdosage avec la prégabaline est symptomatique et une hémodialyse peut être réalisée si nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration Tableau 1).

Lyrica peut avoir une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lyrica peut induire des étourdissem*nts et une somnolence et peut donc avoir une influence sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Il est donc conseillé aux patients de ne pas conduire, de ne pas utiliser de machines complexes ni d'entreprendre d'autres activités potentiellement dangereuses, avant d'avoir évalué l'impact éventuel de ce médicament sur leur capacité à effectuer ces activités.

Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, autres antiépileptiques, Code ATC : N03AX16.

Lasubstance active, prégabaline, est un analogue[(S)-3-(aminométhyl)-5-acide méthylhexanoïque] de l'acidegamma-aminobutyrique.

Mécanisme d'action

La prégabaline se lie à une sous-unité auxiliaire (protéine α2-d) des canaux calciques voltage- dépendants dans le système nerveux central.

Efficacité et sécurité cliniques

Douleurs neuropathiques

L'efficacitéde la prégabaline a été démontrée dans des essais sur la neuropathiediabétique, la névralgie post-zostérienne et la lésion de la moelleépinière. L'efficacité n'a pas été étudiée dans d'autres modèles dedouleur neuropathique.

Laprégabaline a été étudiée au cours de 10 essais cliniques contrôlés àraison de 2 prises par jour (BID) pendant 13 semaines au maximum et de3 prises par jour (TID) pendant 8 semaines au maximum. Dans l'ensemble,les profils de sécurité et d'efficacité ont été similaires pour lesschémas posologiques BID et TID.

Dansdes essais cliniques allant jusqu'à 12 semaines sur les douleursneuropathiques périphériques et centrales, une diminution de la douleura été observée dès la première semaine et s'est maintenue tout au longde la période de traitement.

Dansles essais cliniques contrôlés portant sur les douleurs neuropathiquespériphériques, 35 % des patients traités par la prégabaline et 18 % despatients sous placebo ont présenté une amélioration de 50 % du score dedouleur. Pour les patients n'ayant pas présenté de somnolence, cetteamélioration a été observée chez 33 % des patients traités par laprégabaline et chez 18 % des patients sous placebo. Pour les patientsayant présenté une somnolence, les taux de réponse étaient de 48 % sousprégabaline et de 16 % sous placebo.

Dansl'essai clinique contrôlé portant sur les douleurs neuropathiquescentrales, 22 % des patients traités par la prégabaline et 7 % despatients sous placebo ont présenté une amélioration de 50 % du score dedouleur.

Épilepsie

Traitement en association

Laprégabaline a été étudiée dans le cadre de 3 essais cliniques contrôlésd'une durée de 12 semaines à la posologie BID ou TID. Dans l'ensemble,les profils de sécurité et d'efficacité ont été similaires pour lesschémas posologiques BID et TID.

Une diminution de la fréquence des crises a été observée dès la première semaine.

Population pédiatrique

L'efficacité et la sécurité d'emploi de la prégabaline n'ont pas été établies dans le traitement en associationde l'épilepsie chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans etchez les adolescents. Les événements indésirables observés lors d'uneétude pharmacocinétique et de tolérance qui incluait des patients âgésde 3 mois à 16 ans (n = 65) présentant des crises épileptiquespartielles étaient similaires à ceux observés chez l'adulte. Lesrésultats d'une étude menée versus placebo pendant 12 semaines auprès de 295 patients pédiatriques âgés de 4 à 16 ans et d'une étude menée versus placebopendant 14 jours auprès de 175 patients pédiatriques âgés de 1 mois àmoins de 4 ans portant sur l'évaluation de l'efficacité et de lasécurité d'emploi de la prégabaline comme traitement adjuvant descrises épileptiques partielles et de deux études de sécurité d'emploien ouvert pendant 1 an menées auprès de 54 et 431 patients pédiatriquesépileptiques respectivement, âgés de 3 mois à 16 ans montrent que lesévénements indésirables de fièvre et d'infections des voies aériennessupérieures étaient observés plus fréquemment que dans les études chezles patients adultes épileptiques (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacocinétiques).

Dansle cadre d'une étude contrôlée contre placebo pendant 12 semaines, dessujets pédiatriques (âgés de 4 à 16 ans) se sont vu attribuer laprégabaline à la posologie de 2,5 mg/kg/jour (150 mg/jour au maximum),la prégabaline à la posologie de 10 mg/kg/jour (600 mg/jour aumaximum), ou le placebo. Le pourcentage de sujets ayant présenté uneréduction de survenue de crises épileptiques partielles d'au moins 50 %par rapport à l'inclusion était de 40,6 % des sujets traités par laprégabaline à la posologie de 10 mg/kg/jour (p = 0,0068 versus placebo), 29,1 % des sujets traités par prégabaline à la posologie de 2,5 mg/kg/jour (p = 0,2600 versus placebo) et 22,6 % de ceux recevant le placebo.

Dansle cadre d'une étude contrôlée contre placebo pendant 14 jours, dessujets pédiatriques (âgés de 1 mois à moins de 4 ans) se sont vuattribuer la prégabaline à la posologie de 7 mg/kg/jour, la prégabalineà la posologie de 14 mg/kg/jour ou le placebo. Les fréquences médianesdes crises épileptiques sur 24 heures étaient, respectivement, àl'inclusion et à la visite finale, de 4,7 et 3,8 pour la prégabaline 7mg/kg/jour, 5,4 et 1,4 pour la prégabaline 14 mg/kg/jour et 2,9 et 2,3pour le placebo. La prégabaline 14 mg/kg/jour a réduitsignificativement la fréquence transformée logarithmiquement des crisesépileptiques partielles par rapport au placebo (p = 0,0223) ; laprégabaline 7 mg/kg/jour n'a pas montré d'amélioration par rapport auplacebo.

Dansune étude contrôlée versus placebo de 12 semaines, 219 sujets (âgés de5 à 65 ans, dont 66 âgés de 5 à 16 ans) présentant des crisesgénéralisées tonico-cloniques primaires (CTCG), ont reçu commetraitement adjuvant de la prégabaline à la posologie de 5 mg/kg/jour(300 mg/jour au maximum), ou à la posologie de 10 mg/kg/jour (600mg/jour au maximum) ou le placebo. Le pourcentage de sujets ayantprésenté une réduction d'au moins 50 % du nombre de crises CTCG étaitrespectivement de 41,3 %, 38,9 % et 41,7 % pour la prégabaline 5mg/kg/jour, la prégabaline 10 mg/kg/jour et le placebo.

Monothérapie (patients nouvellement diagnostiqués)

Laprégabaline a été étudiée lors d'un essai clinique contrôlé d'une duréede 56 semaines à la posologie BID. La prégabaline n'a pas démontré sanon-infériorité par rapport à la lamotrigine basée sur le critèred'absence de crise pendant 6 mois. La prégabaline et la lamotrigineavaient des profils de sécurité similaires et étaient bien tolérées.

Trouble Anxieux Généralisé

Laprégabaline a été étudiée au cours de 6 essais contrôlés d'une durée de4 à 6 semaines, d'une étude de 8 semaines chez des sujets âgés, etd'une étude de prévention des rechutes à long terme comportant unephase de prévention en double aveugle d'une durée de 6 mois.

Un soulagement des symptômes du TAG, évalué par l'échelle d'anxiété de Hamilton (HAM-A) a été observé dès la première semaine.

Dansles essais cliniques contrôlés (d'une durée de 4 à 8 semaines), 52 %des patients traités par la prégabaline et 38 % des patients recevantun placebo ont présenté une amélioration d'au moins 50 % du score totalHAM-A entre le début et la fin de l'étude.

Dansles essais cliniques contrôlés, une proportion plus importante depatients traités par la prégabaline que de patients sous placebo asignalé une vision trouble qui a disparu dans la majorité des casmalgré la poursuite du traitement. Des examens ophtalmologiques (ycompris mesure de l'acuité visuelle, champ visuel standard et examen dufond d'œil avec dilatation) ont été réalisés chez plus de 3 600patients dans le cadre des essais cliniques contrôlés. Chez cespatients, 6,5 % de ceux traités par la prégabaline et 4,8 % de ceuxtraités par le placebo ont présenté une baisse d'acuité visuelle. Desmodifications du champ visuel ont été mises en évidence chez 12,4 % despatients sous prégabaline et 11,7 % des patients recevant le placebo.Des anomalies du fond d'œil ont été observées dans 1,7 % des cas ausein du groupe prégabaline et 2,1 % dans le groupe placebo.

Lescaractéristiques pharmacocinétiques à l'état d'équilibre de laprégabaline sont similaires chez les volontaires sains, chez lespatients épileptiques recevant des médicaments antiépileptiques ainsique chez les patients souffrant de douleurs chroniques.

Absorption

Laprégabaline est rapidement absorbée lorsqu'elle est administrée à jeun,les pics plasmatiques apparaissant dans l'heure suivantl'administration d'une dose unique ou de doses multiples. Labiodisponibilité orale de la prégabaline est estimée comme étant ≥90 % et est indépendante de la dose. Après administration répétée duproduit, l'état d'équilibre est atteint dans un délai de 24 à 48 heures.

Le taux d'absorption de la prégabaline diminue lorsque le médicament est administré avec des aliments, entraînant une diminution de la Cmax d'environ 25-30 % et un retard du tmax d'environ 2,5heures. Toutefois, l'administration de la prégabaline au cours du repasn'entraîne pas d'effet cliniquement significatif sur son tauxd'absorption.

Distribution

Lesétudes précliniques ont montré que la prégabaline traverse la barrièrehémato-encéphalique chez les souris, les rats et les singes. Il aégalement été démontré que la prégabaline traverse le placenta chez lesrates et est présente dans le lait des rates allaitantes. Chez l'homme,le volume de distribution apparent de la prégabaline aprèsadministration orale est d'environ 0,56 l/kg. La prégabaline ne se liepas aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

Laprégabaline est très faiblement métabolisée chez l'homme. Aprèsadministration d'une dose de prégabaline radio-marquée, environ 98 % dela radioactivité retrouvés dans l'urine étaient de la prégabaline sousforme inchangée. Le dérivé N-méthylé de la prégabaline, le principalmétabolite de la prégabaline retrouvé dans l'urine, représentait 0,9 %de la dose. Dans les études précliniques, aucune racémisation del'énantiomère S de la prégabaline en énantiomère R n'a été mise enévidence.

Élimination

Laprégabaline est éliminée de la circulation générale principalement parvoie rénale sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination de laprégabaline est d'environ 6,3 heures. La clairance plasmatique et laclairance rénale de la prégabaline sont directement proportionnelles àla clairance de la créatinine (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques Insuffisance rénale).

L'adaptationde la dose chez les patients ayant une fonction rénale diminuée outraités par hémodialyse est nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration Tableau 1).

Linéarité/non-linéarité

Laprégabaline présente une pharmacocinétique linéaire aux dosesjournalières recommandées. La variabilité pharmacocinétiqueinter-individuelle observée avec la prégabaline est faible (< 20 %).La pharmacocinétique de la prégabaline administrée à dose multiple estextrapolable à partir de celle obtenue lorsqu'elle est administrée àdose unique. Il n'est donc pas nécessaire d'effectuer des contrôles deroutine des concentrations plasmatiques de prégabaline.

Sexe

Lesessais cliniques montrent que les concentrations plasmatiques deprégabaline ne sont pas cliniquement différentes entre les hommes etles femmes.

Insuffisance rénale

Laclairance de la prégabaline est directement proportionnelle à laclairance de la créatinine. De plus, la prégabaline est éliminée duplasma par hémodialyse (après une hémodialyse de 4 heures, lesconcentrations plasmatiques de la prégabaline sont réduites d'environ50 %). Etant donné que l'élimination rénale est la voie d'éliminationprincipale, une réduction posologique chez les insuffisants rénaux etun complément de dose après hémodialyse s'avèrent nécessaires (voirrubriquePosologie et mode d'administration Tableau 1).

Insuffisance hépatique

Aucuneétude pharmacocinétique spécifique n'a été menée chez les insuffisantshépatiques. Etant donné que la prégabaline ne subit pas de métabolismeimportant et qu'elle est essentiellement excrétée sous forme inchangéedans l'urine, une insuffisance hépatique ne devrait pas modifiersignificativement les concentrations plasmatiques de prégabaline.

Population pédiatrique

Lapharmacocinétique de la prégabaline a été évaluée chez des patientspédiatriques épileptiques (tranches d'âge : de 1 à 23 mois, de 2 à 6ans, de 7 à 11 ans et de 12 à 16 ans) à des niveaux de dose de 2,5, 5,10 et 15 mg/kg/jour dans une étude pharmacocinétique et de tolérance.

Aprèsadministration orale de prégabaline chez des patients pédiatriques àjeun, le temps nécessaire pour atteindre le pic plasmatique était engénéral similaire dans toutes les tranches d'âge. Ce pic était atteintentre 0,5 et 2 heures après administration de la dose.

Les paramètres de Cmax et d'ASC de la prégabaline augmentaient de manière linéaire par rapport à l'augmentationde la dose dans chaque tranche d'âge. L'ASC était inférieure de 30 %chez les patients pédiatriques pesant moins de 30 kg en raison d'uneplus forte clairance ajustée sur le poids corporel, de 43 %, chez cespatients par comparaison aux patients dont le poids était ≥ 30 kg.

Lademi-vie terminale de la prégabaline était en moyenne de 3 à 4 heuresenviron chez les patients pédiatriques jusqu'à l'âge de 6 ans et de 4 à6 heures à partir de l'âge de 7 ans.

L'analysepharmacocinétique de population a montré que la clairance de lacréatinine était une covariable significative de la clairance orale dela prégabaline, que le poids corporel était une covariablesignificative du volume de distribution oral apparent de la prégabalineet que ces corrélations étaient similaires chez les patientspédiatriques et adultes.

La pharmacocinétique de la prégabaline n'a pas été étudiée chez les patients de moins de 3 mois (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Sujets âgés

Laclairance de la prégabaline tend à diminuer avec l'âge. Cettediminution de la clairance orale de la prégabaline correspond à ladiminution de la clairance de la créatinine liée à l'âge. Une réductionde la dose de prégabaline peut s'avérer nécessaire chez les patientsqui présentent une fonction rénale diminuée en rapport avec l'âge (voirrubrique Posologie et mode d'administration Tableau 1).

Mères allaitantes

Lapharmacocinétique a été évaluée chez 10 femmes allaitantes recevant 150mg de prégabaline toutes les 12 heures (300 mg par jour), et cela aumoins 12 semaines après l'accouchement. L'allaitement n'a eu que peu oupas d'influence sur la pharmacocinétique de la prégabaline. A l'étatd'équilibre, la prégabaline a été excrétée dans le lait maternel à desconcentrations moyennes égales à environ 76 % des concentrationsplasmatiques maternelles. La quantité ingérée par le nourrisson via lelait maternel (en supposant une consommation de lait moyenne de 150mL/kg/j) d'une mère recevant 300 mg/j ou la dose maximale de 600 mg/j aété estimée respectivement à 0,31 ou 0,62 mg/kg/j. Ces quantitéscorrespondent à environ 7 % de la dose maternelle quotidienne totalerapportée au poids (mg/kg).

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.